专利高级查询（专利高级查询系统）

作者简介

王菲，北京超凡知识产权管理咨询有限公司高级检索分析师，曾为国家知识产权局医药领域审查员

徐荣，北京超凡知识产权管理咨询有限公司高级检索分析师，曾为国家知识产权局生物领域审查员

苏聃，北京超凡知识产权管理咨询有限公司高级检索分析师，曾为国家知识产权局化学领域审查员

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是基于免疫的抗肿瘤过继细胞疗法，是除了细胞因子、肿瘤疫苗、免疫监测点阻断，溶瘤病毒外的热门新兴肿瘤免疫疗法。20世纪80年代，以色列魏茨曼科学院（Weizmann Institute of Science）的免疫学家Zelig Eshhar在美国度假时思考了一个问题：是否能让自身免疫系统的卫兵——T细胞攻击诸如肿瘤的细胞[1]。该想法引起了多个研发机构的兴趣，这些机构就包括：斯隆-凯特林纪念癌症中心、宾夕法尼亚大学。研发的进展吸引了大量的投资并引起了多家医药巨头的兴趣，其中，Novartis AG（诺华公司）、JUNO Therapeutics（朱诺公司）以及Kite Pharma（凯特公司）寻求和上述的研发机构的相关科学家合作，并成为CAR-T技术的研发进展最快的公司。诺华公司的CAR-T疗法Kymriah（CTL-019）于美国当地时间2017年8月30日获批上市，用于治疗儿童或成人B细胞急性前体淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）[2]，该技术的获批标志着细胞治疗时代的到来。美国当地时间2017年10月18日，FDA批准凯特公司的CAR-T疗法 Yescarta (axicabtagene ciloleucel)上市，该疗法用于治疗大B细胞淋巴瘤（DLBCL）[3]，这意味着全球第二项CAR-T技术的获批。尽管在2016年经历了JCAR015项目的失败，而2017年11月1日，朱诺公司的第三季度报告显示，该公司的CAR-T疗法 JCAR017的I期临床结果具有80%（12/15）的总有效率(ORR)，73%（11/15）的完全缓解率(CR)[4]，其三个月的完全缓解率高于同为治疗大B细胞淋巴瘤的凯特公司的Yescarta（针对DLBC L的I期临床结果总有效率73%，完全缓解率55%[5]）。更重要的是，JCAR017较安全，仅有1%（1/69）受试者有严重的细胞因子释放综合症（CRS）和14%(10/69)的严重神经毒性(NT )率，70%（48/69）没有任何级别的CRS，64%（44/69）的受试者既没有CRS也没有神经毒性事件发生。正因为如此，朱诺公司的股价于当地时间2017年11月2日大涨了21.2%[6]。

对于一个具有划时代意义和广阔市场前景的医学进步，知识产权是极其重要的，专利的权属影响着落入其范围内的产品或方法所产生的巨大商业利益的归属。诺华公司很早就关注了CAR技术，并于2012年宣布与宾夕法尼亚大学合作，共同开发嵌合抗原受体免疫疗法。诺华公司围绕CAR-T技术构建了55项专利（申请），并收购部分公司的专利和获得宾夕法尼亚大学相关专利的许可。

朱诺公司于2013年创建于华盛顿西雅图，是一家致力于开发基于细胞的肿瘤免疫疗法的公司，目前，拥有的在研项目包括：针对CD19（JCAR017、JCAR014）、CD22、CD171、MUC-16A、IL-12、ROR-1、WT-1等多个靶点的CAR-T技术。朱诺公司获得了包括圣裘德（ST.Jude）儿童研究医院、Memorial Sloan Kettering (MSK)研究中心等多家研发机构的专利许可，自身申请CAR-T相关专利技术22项，其2017年第三季度报告宣称：其诉讼和专利法律花费相比于去年同期有所增加[7]。

凯特公司则是一家致力于肿瘤免疫产品开发的临床生物药物公司，2009年Arie Belldegrun医生在美国Santa Monica创立凯特公司。2013年12月该公司宣称免疫治疗产品KTE-C19对弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）表现出优异且持久的缩小肿瘤的作用[8]。2014年12月该公司在纳斯达克上市，2015年1月凯特公司与安进（Amgen）公司达成战略研究合作和许可协议，基于凯特公司的工程自体同源细胞治疗平台技术和安进公司的肿瘤靶标的大规模阵列技术，合作开发和商品化下一代新CAR-T免疫相关产品和疗法，凯特公司也因此获得了安进公司6000万美元的预付款，以及临床研究许可申请过程中的研发费用，并且在安进公司的各项目中有资格获得最高达5.25亿美元的里程碑付款，加上销售额的一至两位数的分成提成，以及安进公司CAR-T细胞产品知识产权的许可[9]。2015年6月凯特公司与Bluebird bio,Inc公司达成合作协议使用基因编辑和慢病毒载体共同开发和商业化针对HPV16 E6肿瘤蛋白第二代T细胞受体产品侯选物[10]。尽管至目前为止，凯特公司申请的CAR-T相关的专利仅有6项（截止2017年11月16日公开的专利文献），然而该公司在其2016年174页的年报中，提及“专利（patent）”这一词汇的次数为264次，提及“知识产权（Intellectual Property）”的次数为77次，足以见得该公司对于专利和知识产权的重视。

2015年随着CAR-T技术的成熟，其巨大的市场前景越发明朗，也引发了三家CAR-T商业先驱激烈的专利大战，表面上看来，专利之战似乎是技术之争，实际上是各大公司为争夺CAR-T技术的巨大市场所采取的商业策略。

图1. CAR-T技术的专利之战

这场复杂的CAR-T专利战要从2003年说起，2003年，来自圣裘德儿童研究医院的Dario.Campana博士开发了抗CD19嵌合抗原受体，该受体可用于治疗CD19阳性的B细胞癌，圣裘德儿童研究医院于2003年11月申请了专利US60/517507。Dario.Campana博士曾在美国肿瘤社会杂志年会上发表了关于“抗CD19嵌合抗原抗体（下称为构建体1）治疗CD19阳性的B细胞癌”的演说，该演说的内容引起了宾夕法尼亚大学Carl June教授的合作兴趣，2003年两家签署了机构间的“材料交换协议”以方便物质和知识产权的交换。宾夕法尼亚大学同意，在没有签署在先协议和与圣裘德儿童医院讨论的情况下，未来仅会将构建体1用于临床研究而不介入商业过程，其中构建体1延伸至该构建体的部分、未修饰的衍生物以及其后代产品。在此基础上，宾夕法尼亚大学开发了构建体1的衍生修改物（下称为构建体2），并认为该构建体足以区别合作协议中定义的构建体1，并布局了自己的知识产权。圣裘德儿童医院则认为构建体2的知识产权应当属于自己[11]。双方针对这一事实爆发了大量的口水战，并于2012年终止了CAR-T合作开发的协议。同年7月，圣裘德儿童医院起诉宾夕法尼亚大学，指控其违背了和圣裘德儿童研究医院在2003年签署的科研材料转移协议[12]。而2012年8月诺华公司就宣布了与宾夕法尼亚大学的合作，即开发嵌合抗原受体免疫疗法，在此过程中诺华将获得CAR-T研究成果的全球独占授权以及进行商业开发的权利[13]，并获得了US7638325B2用于提取T细胞的K562工程细胞平台技术的专利许可（见图1）。

2003年圣裘德儿童医院申请的专利US60/517507的一件继续申请，终于在原始申请提出后10年，获得了专利权（US8399645B2，2013年3月19日被授予专利权），其独立权利要求1保护一种编码嵌合受体的多核苷酸，包括（a）包含抗CD19单链可变片段（scFv）的胞外配体-结合域；（b）跨膜域；和（c）包含4-1BB信号域和CD3ζ信号域的细胞质区域[14]。该专利被授权后3天，宾夕法尼亚大学向法院提出诉讼[15]，请求无效US8399645B2（见图1）。

2014年，圣裘德儿童医院将专利US8399645B2以独占方式许可给朱诺治疗公司，这也使得朱诺公司卷入了这场关于CAR-T技术的专利大战之中。由US8399645B2的权利要求1的保护范围来看，该专利包括了使用抗CD19单链抗体和同时包括了4-1BB和CD3ζ的所有嵌合抗原受体的多核苷酸，换言之，不论抗CD19的单链抗体的具体序列是什么，不论产品使用什么样的跨膜域（b），只要CAR产品针对CD19靶点，且同时包括了4-1BB和CD3ζ，就无法绕过该专利。该专利覆盖了诺华CTL-019的嵌合抗原受体多核苷酸。该专利不但是诺华CAR-T疗法的知识产权障碍，同时也是拟开发类似技术的公司绕不过去的知识产权藩篱，而无休止的专利诉讼和各方的对峙将严重制约CAR-T技术的开发，因此，2015年诺华公司和朱诺公司就关于CAR-T疗法的专利纠纷达成和解，根据和解协议，诺华公司与其合作伙伴宾夕法尼亚大学将向朱诺公司和圣裘德儿童医院支付122.5万美元的费用和后续额外支付一定数量的里程碑基金，并承诺其CAR-T疗法上市后的利润分成[16]。

另一场专利之战发生于朱诺公司和凯特公司之间。2017年8月28日，美国生物制药巨头Gilead宣布以119亿美元现金收购同样致力于CAR-T技术的凯特制药，戏剧性的一幕发生了，朱诺公司的股票非但没有因为竞争对手的利好而下跌，反而在接下来的两天累计增长了40%，而同为CAR-T研发巨头的诺华公司股票却变化不大。然而在了解朱诺公司与凯特公司的专利纠葛后就不难理解这一现象：朱诺公司获得了Memorial Sloan Kettering (MSK)研究中心的US7446190的专利许可，而凯特公司所拥有的CAR-T疗法KTE-C19的嵌合抗原受体的核苷酸恰恰落入涵盖了CD28共刺激信号域的US7446190的保护范围内（见图1）。朱诺公司和MSK研究中心于2016年12月19日向美国地区上诉法院提出诉讼，控告凯特公司侵犯其专利权。而早在2015年8月，凯特公司就曾意识到侵权诉讼再所难免，先于对方发动诉讼攻击前，向USPTO的PTAB提交了一份IPR申请，请求无效US7446190专利。2016年12月PTAB认为该专利授权的所有权利要求均有效，凯特公司将依然认为该专利无效，并向USPTO的决定向美国联邦巡回上诉法院提出上诉。双方围绕凯特公司是否侵犯US7446190的专利权，该权利是否有效的专利之争仍然在继续……

笔者在凯特公司的2016年174页的年报中，除了发现其提及的264次“专利（patent）”和77次“知识产权（Intellectual Property）”外，还发现了被提及了242次的专利“许可（license）”，和强调了2次的自由实施度分析调查（Freedom to Operate，FTO），凯特公司围绕着核心技术进行了全面的专利的自由实施度调查，并通过专利许可的方式获得了来自Cell Genesys（US6319494B1，CAR-T的治疗方法专利）、Cabaret Biotech Ltd（US7741765B1，编码CAR的多核苷酸）、National Institutes of Health（NIH）、魏茨曼科学院（Weizmann Institute of Science）以及洛杉矶加利福尼亚大学（Uiversity of California San Francisco，UCSF)等合计10余项的专利权。这些专利覆盖了CAR-T核心技术的重要专利。而从朱诺公司2017年度的年报中可知，其诉讼和专利法律花费相比于去年同期有所增加，未来我们预期凯特公司和朱诺公司的专利之战可能会越演越烈，随着朱诺公司项目临床进度的推进，技术离市场越来越近，凯特公司也很有可能依靠许可获得的高价值核心专利对竞争对手发起新一轮的侵权反诉……

（未完待续……）

[1] http://www.weixinnu.com/v/01QRzC

[2] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-first-ever-fda-approval-car-t-cell-therapy-kymriahtm-ctl019

[3] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm581216.htm

[4] http://ir.junotherapeutics.com/phoenix.zhtml?c=253828&p=irol-newsArticle&ID=2313444

[5] Phase 1 Results of ZUMA-1: A Multicenter Study of KTE-C19 Anti-CD19CAR T Cell Therapy in Refractory Aggressive Lymphoma，FrederickL.Locke et al. 25(1):285-295,《Molecular Therapy》

[6] https://www.fool.com/investing/2017/11/02/why-juno-therapeutics-shares-are-going-up-212-toda.aspx

[7]http://ir.junotherapeutics.com/phoenix.zhtml?c=253828&p=irol-newsArticle&ID=2313444

[8]https://en.wikipedia.org/wiki/Kite_Pharma

[9]http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=889466

[10]http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/kite-pharma-and-bluebird-bio-announce-strategic-collaboration

[11] Who Owns My Intellectural Propety? Darshan Kulkarni and McKenzieNoblitt Baker,《Journal of Clinical Research Best Practices》,10(8):1-4,2014.8

[12] http://zl.bioon.com/article.do?artno=6705376

[13] http://www.biodiscover.com/news/company/2739.html

[14]专利：US8399645B3，Chimeric Receptors with 4-1BB stimulatory Signaling Domain,2013.5.19

[15] http://zl.bioon.com/article.do?artno=6705376

[16]https://www.dilworthip.com/kite-vs-sloan-kettering-institute-cancer-research-ipr-case/