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梅浙 肿瘤时间

2021 年癌症免疫治疗学会 (SITC) 第 36 届年会于 11 月 10 日-14 日在美国召开，SITC 是世界范围内的专注于癌症免疫治疗相关的国际性大会，每年的会议和会前教育计划都吸引众多的学术界、临床医生、研究人员、监管部门、企业等各界人士的关注，为各类参会人员提供了一个多学科教育的平台。

本文梳理了 2021 年 SITC 大会胃癌免疫治疗相关的摘要内容，以飨读者！

01Claudin-6 影响胃癌细胞周期和 p53 信号

Claudin-6 affects the cell cycle and p53 signaling in Gastric cancer

第一作者: Sanyog Dwivedi

背景：胃癌（GC） 中差异过度表达的 Claudin-6（CLDN6） 与患者的不良预后和存活率相关。发现 GC 中与 CLDN6 相关的受影响通路和基因有助于识别新的预后目标。

方法：CBioPortal 用于提取和分析癌症基因组图谱（TCGA）胃腺癌泛癌图谱数据（STAD）。FunRich 工具和基因集富集分析（GSEA）的基因本体分子特征数据库被用于功能富集。CBioPortal 用于鉴定组间差异表达的基因。Graph pad Prism 8 用于生成图形。

结果：根据 CLDN6 的变化分析了 TCGA STAD PanCancer Atlas 数据。34% 的 GC 样品（141 个样品）被分配到 CLDN6 改变组，而其余样品（299）被分配到非 CLDN6 改变组。

GC 中 CLDN6 的主要改变包括缺失、二倍体、扩增和差异表达的 mRNA。CLDN6 组中 log-ratio cutoff ≥ 1 的差异过表达基因用于不同生物途径类别的功能富集；18.1% 的基因与小分子跨膜转运相关，14.6% 介导跨膜转运，12.5% 与脂质代谢相关。

GSEA 的基因本体分子特征数据库也证实了这些基因参与了脂质代谢，运输活动和上皮发育过程。此外，具有 CLDN6 改变的 GC 样本比非 CLDN6 改变组中的样本具有更高的 p53 信号突变（TP53 中 29%，CDKN2A 中 7%）基因特征。

同样，与细胞周期控制相关的基因如 CCNE1、MYC、SRC 和 STAT3 在 CLDN6 改变组中显示出更高的突变，而 JAK1 和 E2F8 显示出比非 CLDN6 GC 样本更低的突变。

这些观察结果表明 GC 中的 CLDN6 影响小分子的转运和脂质代谢，并且它与 p53 和细胞周期相关基因突变较高的肿瘤有关。CDKN2A 基因标记比非 CLDN6 改变组中的样本高 7%。同样，与细胞周期控制相关的基因如 CCNE1、MYC、SRC 和 STAT3 在 CLDN6 改变组中显示出更高的突变，而 JAK1 和 E2F8 显示出比非 CLDN6 GC 样本更低的突变。

结论：GC 中 CLDN6 的改变影响细胞周期和 p53 信号通路，TP53、CDKN2A、CCNE1、MYC、SRC 和 STAT3 基因突变较高。

02靶向联合免疫在晚期消化道肿瘤的 I 期研究结果

Cabozantinib 联合 Durvalumab 治疗晚期胃食管癌和其他胃肠道恶性肿瘤（CAMILLA） 的 I/II 期试验：Ib 期安全性和有效性结果

Phase I/II trial of cabozantinib plus durvalumab in advanced gastroesophageal cancer and other gastrointestinal malignancies (CAMILLA): phase Ib safety and efficacy results

第一作者: Anwaar Saeed

背景：Cabozantinib 是一种多酪氨酸激酶抑制剂，主要针对 VEGFR、MET 和 AXL。这些靶点促进肿瘤免疫的微环境变化。当与 PD-L1 抑制剂（如 durvalumab）联合时，cabozantinib 已证明具有免疫调节特性和临床协同作用。在这里，我们展示了 Camilla 试验 Ib 期的最终结果，该试验评估了 cabozantinib 联合 durvalumab 治疗晚期 GE 腺癌（GEA）、结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）。

方法：以剂量递增（3+3） 然后扩展的方式对患者施用 cabozantinib + durvalumab，以找出剂量限制毒性（DLT）、推荐的 2 期剂量（RP2D）、ORR、PFS 和 OS。进行亚组分析以评估 PD-L1 综合阳性评分（CPS） ≥ 5 患者的疗效。在第 1、2 和第 3 组队列中，cabozantinib 的给药剂量为 20 mg QD、40 mg QD 和 60 mg QD PO。在所有队列中，durvalumab 的剂量为 1500 mg IV Q4W。DLT 窗口为 28 天。根据修改后的 RECIST v1.1 标准，允许进行超越进展的治疗。

结果：招募了 35 名患者（14 名女性，21 名男性），中位年龄 53 岁（范围 27-79）。10 名患者患有 GEA，20 名患者患有 CRC，5 名患者患有 HCC；没有人有 MMR 缺陷。先前全身治疗的中位数为 3（范围 0-3）。在剂量递增期间未观察到 DLT。根据成熟的耐受性数据，11/14 接受 cabozantinib 60 mg 的患者需要在第 2 周期至 40 mg 后剂量减少。RP2D 被确定为 cabozantinib 40 mg QD 加 durvalumab 1500 mg Q4W。

在观察到的 247 例治疗相关不良事件（TRAE） 中，10%（24）为 ≥ 3 级。最常见的 TRAE 是 1-2 级疲劳（57%）、恶心（43%）、厌食（40%）、腹泻（37%）、转氨酶（34%）、手足综合征（23%） 和体重减轻（23%）。2 例患者均出现 ≥ 3 级疲劳、体重减轻和腹痛。总体而言，30 位患者可评估疗效。ORR 26.7%；DCR 83.3%；中位 PFS 4.5 个月；6 个月 PFS 36.7%；中位 OS 9.1 个月。12 名患者的 PD-L1 CPS ≥ 5。在该亚组中，ORR 为 33.33%；DCR 91.67%；中位 PFS 6.13 个月；6 个月 PFS 50%；并且没有达到中位 OS。

结论：Cabozantinib 联合 durvalumab 显示出有希望的疗效，并且在没有新的安全信号的情况下具有相当的耐受性。定义为 CPS ≥ 5 的高 PD-L1 表达与改善的疗效和存活率相关。该试验的 II 期多队列部分目前正在进行中。

试用注册：NCT03539822

03治疗性癌症疫苗在 Her2+胃癌异种移植模型中的活性研究

HER-2/neu ICD 治疗性癌症疫苗（AST-301，pNGVL3-hICD）在表达 Her2 的胃癌异种移植模型中的抗肿瘤活性

The anti-tumor activity of HER-2/neu ICD therapeutic cancer vaccine (AST-301, pNGVL3-hICD) in Her2-expressed gastric cancer xenograft model

第一作者：Gyeong Seok Jo1

背景：HER-2/neu 是一种致癌蛋白，具有多种特征，使其成为开发基于 pDNA 的肿瘤疫苗策略的模型的良好抗原。免疫与抗原阳性癌细胞共存的观察表明 HER-2 具有免疫原性。AST-301（pNGVL3-hICD） 是一种基于质粒 DNA 的治疗性癌症疫苗，编码 HER2 ICD 序列。AST-301 的临床疗效和安全性已经在 HER2 阳性乳腺癌人群中得到证实，长期免疫原性和存活率通过 1 期研究（PN 109，NCT00436254）得到很好的证明。在这项体内研究中，AST-301 研究以评估在 HER2/neu 表达的胃癌异种移植模型中的功效。

方法：在无胸腺裸鼠中接种 NCI-N87 细胞株建立 HER2 表达的胃癌异种移植模型。治疗组分别分配为 AST-301 单独（AST-301，0.1 mg/头，i.d.）、曲妥珠单抗（TZM，20 mg/kg，i.p.）或 AST-301 与曲妥珠单抗（AST-301+TZM）组合。为评价药物的肿瘤保护作用，小鼠每周免疫 3 次。完成 AST-301 或 AST-301+TZM 的免疫，然后接种肿瘤细胞系。在另一项验证它们的抗肿瘤作用的研究中，当肿瘤体积达到约 150 mm3 时开始给药。AST-301 每周免疫 3 次至移植后第 32 天，TZM 每周注射 5 次。估计肿瘤体积并计算肿瘤生长抑制的百分比。

结果：在我们的 2 项体内功效研究中，所有组都没有显著的特定安全性问题。与作为免疫佐剂的对照组（GM-CSF，1266.3±862.5 mm3）相比，AST-301 组（1506.7±1603.0 mm3）具有肿瘤保护作用。然而，AST-301+TZM 组（1533.0±1186.3 mm3）未表现出肿瘤保护作用。AST-301 和 AST-301+TZM 组的抗肿瘤活性显著高于对照组，且 AST-301 比 AST-301+TZM 或单独使用 TZM 更有效。在第 33 天（开始治疗后 32 天），AST-301、TZM 和 AST-301+TZM 组分别与对照组比较，肿瘤生长抑制率分别为 38.3 %（2503.4±1034.6 mm3）、10.9 %（1545.0±599.9 mm3） 和 23.6 %（1912.9±97.1 mm3）。

结论：AST-301 在不同剂量和方案下对 HER2/neu 阳性胃癌异种移植模型具有良好的肿瘤保护和肿瘤治疗作用。这些数据将支持在某些类型的 HER2/neu 表达胃癌患者中进行 HER-2/neu ICD 治疗性癌症疫苗的概念验证（PoC） 临床研究。

04Claudin 18.2 TAC T 细胞治疗胃癌的活性

Development of Claudin 18.2 TAC T cells for the treatment of gastric cancer

第一作者：Christopher Helsen

背景：T 细胞抗原偶联剂（TAC） 是一种新型的专有嵌合受体，可促进 T 细胞重新定向到肿瘤细胞，并通过选择内源性 T 细胞受体复合物激活 T 细胞，目的是引发安全和持久的抗肿瘤反应。在癌症的临床前模型中，TAC 工程化的 T 细胞在体外和体内有效地根除肿瘤细胞，而没有 TAC 相关的毒性。

TAC01-HER2 是一种针对 HER2（ERBB2）的 first-in-class 的 TAC T 产品，最近进入了针对 HER2 阳性实体瘤患者的 I/II 期临床试验。在这里，我们介绍了一种针对 Claudin 18.2（CLDN18.2） 的新 TAC T 产品的开发，用于治疗胃癌。CLDN18.2 属于 Claudin 紧密连接蛋白家族，其自然表达只存在于正常胃中。然而，在胃癌细胞中，细胞极性受到干扰，导致 CLDN18.2 的肿瘤选择性表面表达。因此，CLDN18.2 是通过 TAC T 细胞特异性靶向肿瘤细胞的优选抗原。

方法：CLDN18.2-TAC 受体的功能使用多种体外和体内试验进行表征。体外测定基于 TAC 表面染色和细胞因子释放的流式细胞术分析。通过基于发光的共培养测定和实时显微镜评估细胞毒性。体内研究检查了 TAC 工程化 T 细胞对已建立的表达 CLDN18.2 的肿瘤异种移植物的抗肿瘤作用。

结果：用 CLDN18.2-TAC 转基因病毒转导的 T 细胞表现出令人满意的 TAC 受体表面表达，并在体外被表达 CLDN18.2 的靶细胞激活时显示出增加的细胞因子产生。IL2、IFNg 和 TNFa 的分泌与用作阳性对照的活化 HER2-TAC T 细胞产生的细胞因子水平相当。体外细胞毒性试验证明了强烈的抗 CLDN18.2 反应和对表达 CLDN18.2 的靶细胞系的杀伤。在与 CLDN18.2 阴性靶细胞共培养的非转导 T 细胞和 CLDN18.2-TAC T 细胞中，未观察到细胞因子水平的增加和细胞毒性，表明 T 细胞反应是针对 CLDN18.2 抗原的。在携带 CLDN18.2 阳性肿瘤异种移植物的小鼠中静脉注射 CLDN18.2-TAC T 细胞导致持续的抗肿瘤反应。

结论：体外和体内数据证实了靶向 CLDN18.2 的 TAC T 细胞对表达 CLDN18.2 的癌细胞具有很强的特异性活性，并突出了 TAC 平台在实体瘤治疗应用中的多功能性。